Makaó vonzó volt az arra hajózó európai felfedezők számára, köztük a portugáloknak is. A portugálok a korrupt Ming hivatalnokoktól bérbe vették a part egy részét, hogy szárítókat és raktárakat építhessenek. Hamarosan irodák és lakóházak is épültek itt. A város 1557-ben, a portugálok hivatalos idetelepülése óta fontos kikötője lett az Észak- és a Délkelet-Ázsia között tengeri kereskedelemnek, a tengeri selyemút kiindulópontja volt és különösen is fontos kikötője a kelet és nyugat közötti kereskedelemnek. Az első ópiumháború után, 1843-ban a portugálok nyitott kereskedelmi kikötővé nyilvánították és fegyveresen is megszállták a szigorúan bérletben maradt Makaó-félszigetet. Taipan 1844-ben erődöt emeltek. Makaó még ugyanabban az évben portugál gyarmat lett, 1849-ben pedig a kínai vámhivatalt is bezárták itt. Coloane 1864-ben vált a portugál gyarmat részévé. Az 1887-es Kínai- Portugál Barátsági és Kereskedelmi Egyezmény örökös gyarmattá nyilvánította Makaót.

A Kínai Népköztársaság megalakulása után kinyilvánította, hogy nem ismeri el az egyezményt, de beleegyezik a korábbi állapot fenntartásába mindaddig, amíg a körülmények meg nem érnek a kérdés békés tárgyalások útján történő rendezésére. Kína és Portugália 1979-ben létesített diplomáciai kapcsolatot egymással. A makaói kérdésről 1986-1987-ben négyfordulós tárgyalás sorozatot folytattak, amelynek végén a két ország aláírta azt a nyilatkozatot, amelyben bejelentik, hogy Makaó Kína területe. A nyilatkozat értelmében Makaó 1999. december 20-án kerül vissza anyaországához, azaz Kínához. Hongkong példájára Makaó is különleges gazdasági övezet lett, amelyben a helyi lakosság magas szintű autonómiát élvez. Az egy ország két társadalmi berendezkedés elve ötven évig érvényesülhet itt.

1974-ben elkészült a Taipa híd a makaói és a tangzai félsziget között; hossza 2570 méter. A húsz évvel később tehát 1994-ben átadott tangzai és a luhuani sziget között húzódó híd 4414 m hosszú. Jelenleg a Makaó elsősorban a lóverseny pályájával és számos szállodájával, rengeteg szerencsebarlanggal tehát kaszinóval és például a csodálatosan szép Velence elnevezésű épületegyüttessel vonzza az odalátogatókat.