Makaó vonzó volt az arra hajózó európai felfedezők számára, köztük a portugáloknak is. A portugálok a korrupt Ming hivatalnokoktól bérbe vették a part egy részét, hogy szárítókat és raktárakat építhessenek. Hamarosan irodák és lakóházak is épültek itt. A város 1557-ben, a portugálok hivatalos idetelepülése óta fontos kikötője lett az Észak- és a Délkelet-Ázsia között tengeri kereskedelemnek, a tengeri selyemút kiindulópontja volt és különösen is fontos kikötője a kelet és nyugat közötti kereskedelemnek. Az első ópiumháború után, 1843-ban a portugálok nyitott kereskedelmi kikötővé nyilvánították és fegyveresen is megszállták a szigorúan bérletben maradt Makaó-félszigetet. Taipan 1844-ben erődöt emeltek. Makaó még ugyanabban az évben portugál gyarmat lett, 1849-ben pedig a kínai vámhivatalt is bezárták itt. Coloane 1864-ben vált a portugál gyarmat részévé. Az 1887-es Kínai- Portugál Barátsági és Kereskedelmi Egyezmény örökös gyarmattá nyilvánította Makaót.